La historia gira en torno al reverendo Jesse Custer, un predicador texano que, después de perder su fe, descubre que Dios ha dejado el cielo y abandonado sus funciones. Rápidamente, Jesse se convierte en la única persona capaz de rastrear a Dios. En su búsqueda por respuestas, Jesse es acompañado por Tulip O'Hare, una vampiresa y antigua novia, sin embargo, en el camino se encuentran con un despiadado asesino en serie conocido como The Saint of Killers, quien ha puesto a Jesse en la mira.
