La detective privada Katrielle Layton, hija del famoso profesor Hershel Layton, se despierta de una pesadilla sobre su padre desaparecido durante el día de la apertura de su agencia de detectives. El mismo día Katrielle y su ayudante Howerd Phanon encuentran a un perro que habla que, por razones desconocidas, no puede ser entendido por nadie aparte de ellos. El perro les explica que tiene amnesia, y que quiere que resuelvan el misterio de quién es realmente. Katrielle le pone como nombre Sherl O. C. Kholmes.
